2-[[2-에토시-4-[[4-하이드록시-1-피피리디닐) 페닐]아미노]-5,11-디히드로-5,11-디메틸-6H-피리미도[4,5-b][1,4]벤조디아제핀-6-

제품 설명:

제품명: 2-[[2-에토시-4-(4-하이드록시-1-피페리디닐) 페닐]아미노]-5,11-디히드로-5,11-디메틸-6H-피리미도[4,5-b][1,4]벤조디아제핀-6-온 CAS NO:1234480-50-2

동의어:

XMD 8-92 (자유 기반)

6H-피리미도[4,5-b][1,4]벤조디아제핀-6-원,2-[[2-에토시-4-(4-하이드록시-1-피피리디닐)페닐]아미노]-5,11-디히드로-5,11-디메틸-

화학 및 물리적 특성:

외관: 흰색에서 거의 흰색의 분말

검사 결과: ≥98.0%

밀도:1.3g/cm3

끓는점:741.8°C 760 mmHg

플래시 포인트:402.4°C

비트로

XMD8-92는 BMK1에 대한 가장 큰 친밀감을 나타내고 있으며 측정된 해리 상수 (Kd) 는 80 nM이며 DCAMKL2, TNK1 및 PLK4는 각각 190, 890 및 600 nM의 Kd 를 나타냅니다.XMD8-92는 KiNativ 방법을 사용하여 HeLa 세포 리사트 내의 모든 검출 가능한 키나스에 대해 프로파일링되며 IC50이 1 인 BMK1에 대해 약 10 배 더 선택적입니다.가장 강력한 오프 타겟인 TNK1 (IC50=10 μM) 및 ACK1 (TNK2, IC50=18 μM) 보다 0.5μM이다. 다른 약한 오프 타겟은 RSK1과 RSK2, PIK4A와 PIK4B의 키나스 도메인 2 및 FAK이다.MEK5는 XMD8-92에 의해 최대 50μM에서 크게 억제되지 않습니다.[1]XMD8-92는 402 키나스와의 인 비트로 ATP 사이트 경쟁 결합 검사와 HeLa 세포 리제트에서 모든 검출 가능한 키나스와의 KiNativ 방법에서 BMK1에 대한 높은 선택성을 보여줍니다.XMD8-92는 240 nM의 IC50와, 5μM까지의 농도에서 XMD8-92는 EGF에 의한 ERK1/2 활성화에 억제 효과가 없습니다 [2].

인 비보

XMD8-92는 95%의 인 비보 종양 성장을 현저하게 억제한다. XMD8-92의 의약학은 단일 정맥 또는 구강 복용량을 받은 스프라그-다울리 쥐에서 평가된다. XMD8-92는 2.0 시간 반감기 클리어런스 26 ml/min/kgXMD8-92는 평균적인 조직 분포를 가지고 있으며 분포 부피는 3.4 L/ kg입니다. XMD8-92는 69%의 복용량을 흡수하여 높은 구강 생분용성을 가지고 있습니다.2 mg/kg의 단독 구강 복용 후약 500 nM의 최대 혈중 농도는 약 30 분 후에 관찰되며, 복용 후 8 시간 동안 34 nM가 남아 있습니다.약물의 높은 혈중 농도 (IP 50 mg/kg 복용 후 약 10 μM) 가 14 일 동안 유지됩니다.XMD8-92는 잘 견딜 수 있는 것으로 보이며, 쥐는 고통의 징후 없이 건강해 보였다. XMD8-92 치료를 받은 쥐에서는 혈관 불안정이 관찰되지 않았다[1].XMD8-92 치료는 면역능력과 면역 결핍 쥐 모두에서 폐 및 자궁경부 외식 종양의 성장을 차단했습니다., 각각 95%로 증가했습니다. This remarkable anti-tumor effect of XMD8-92 in lung and cervical xenograft tumor models is due to XMD8-92’s capacity to inhibit tumor cell proliferation through the PML suppression-inducted p21 checkpoint protein또한, 쥐에서 BMK1 노카우트 (KO) 는 BMK1 단백질의 완전하고 돌이킬 수 없는 제거로 이어집니다.쥐에서 XMD8-92 치료는 BMK1의 활동을 억제합니다.두 번째로, BMK1 KO 쥐에서 관찰 된 혈관 불안정은 BMK1의 C-terminal 비 키나스 도메인의 부재로 인해 발생할 수 있습니다.동물의 XMD8-92 치료 중에 여전히 존재합니다. [2].

키나스 검사

XMD8-92의 KiNativ 프로파일링은 ATP와 ADP 아실포스파트- 데스티오바이오틴으로 다음과 같은 변형으로 수행됩니다.헬라 세포 리사트 (5 mg/mL 전체 단백질) 는 50 μM의 XMD8-92의 존재에서 융합됩니다., 10μM, 2μM, 0.8μM, 그리고 ADP 아실포스파트 프로브 (5μM 최종 프로브 농도) 를 추가하기 전에 15분 동안 0μM입니다. 모든 반응은 두 배로 수행됩니다.탐사 반응은 10분 동안 진행되었고, 반응은 유레아를 첨가하여 중단되고 MS 분석을 위해 처리되었습니다.. Samples are analyzed by LC-MS/MS on a linear ion trap mass spectrometer using a time segmented “target list” designed to collect MS/MS spectra from all kinase peptide-probe conjugates that can be detected in HeLa cell lysates이 목표 목록은 HeLa 리제이트의 사전 포괄적 인 분석으로 생성되고 검증됩니다.각 키나스 펩타이드 프로브 결합에 대해 최대 4 개의 특징적인 조각 이온이 각 키나스 신호를 추출하는 데 사용됩니다., 그리고 억제제로 치료된 리제이트와 통제 (처치되지 않은) 리제이트를 비교하면 각 지점에서 억제 비율을 정확하게 결정할 수 있습니다.이 표적 질량 분광학의 접근 방식의 세부 사항을 설명하는 원본이 준비 중입니다.[1].

동물 관리자

쥐[1] 5×105 HeLa 세포는 DMEM에서 재정연하고 6주 된 Nod/Scid 쥐의 오른쪽 측면 (일 0) 에 피부 아래에 주입된다. 종양 세포 주입 후 두 번째 날 (일 1) 에,쥐는 무작위로 2 그룹으로 분류됩니다.XMD8-92 (1-28 일) 그룹은 하루에 두 번 50 mg/ kg의 XMD8-92로 투여됩니다.통제 그룹은 매일 수송 용액을 투여받습니다.7일, 통제 그룹은 2개 그룹으로 무작위로 나뉘어집니다. 6마리, XMD8-92, 7~28일, 12마리, 통제).나머지 통제 그룹은 2 그룹 (6 마리) 으로 무작위로 분류됩니다.XMD8-92 (7-28일) 과 XMD8-92 (14-28일) 그룹에서 XMD8-92 치료는 각각 7일과 14일에 시작됩니다.종양 크기는 칼리퍼를 사용하여 측정됩니다., 종양의 부피가 결정된다[1].

참조:

[1] 양 Q, et al. BMK1의 의약학적 억제는 프로미엘로사이틱 백혈병 단백질을 통해 종양 성장을 억제합니다.암 세포. 2010 Sep 14;18 ((3):258-67.

[2] 양 Q, et al. 암 치료에서 BMK1 MAP 키나스 경로를 대상으로합니다. 클린 암 결정 2011 Jun 1;17 ((11):3527-32.

[3] 우마파티 G, et al. 키나즈 ALK는 신경 세포종에서 ONCOGEN MYCN의 발현을 촉진하기 위해 키나즈 ERK5를 자극합니다. Sci Signal. 2014 Oct 28;7 ((349):ra102.

당신은 우리의 제품에 관심이 있거나 어떤 질문이 있다면, 저희에게 연락하십시오!

특허를 받은 제품은 연구개발 목적으로만 제공되지만 최종 책임은 구매자에게만 있습니다.